Моногенные Болезни Реферат
Моногенные болезни — разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на уровне гена. Закономерности наследования моногенных болезней соответствуют законам Менделя. В настоящее время описано более 4000 моногенных болезней (Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П. И др., 1997; McKus- ick V.A. Этиологическим фактором генных болезней является мутация на уровне ДНК. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать ферменты и структурные, транспортные и рибосомальные белки.
В каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в разных участках гена). Любая из вышеперечисленных мутаций может привести к наследственным болезням (Бочков Н.П., 1997; Пузырев B.II. И др., 1997; McKusick V.A. Мутации могут реализовываться в различные периоды онтогенеза: до 25% наследственной патологии проявляется внутриутробно, в допубергатном периоде — 45%, в подростковом и юношеском периоде — 20%, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет (Бочков Н.П., 1997). Существует несколько классификаций наследственных моногенных болезней. Согласно классификации по тину наследования выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сце- пленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный.
С точки зрения патогенеза выделяют наследственные болезни обмена веществ, синдромальные состояния, ВНР, комбинированные состояния (Бочков Н.П., 1997; McKusick V.A. Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) (Козлова С.И.
И др., 1996; Scriver C.R. Et al., 1995). Выделяют 5 типов синдрома, различающихся биохимическим дефектом стероидогенеза. Частота заболевания 1:5000 новорожденных. Наиболее распространенный тип заболевания обусловлен недостаточностью 21-тидроксилазы, участвующей в синтезе кортико- сгероидов.
Читать работу online по теме: Занятие 2. Моногенные болезни для студента. Моногенные и полигенные заболевания. Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности. Профилактика наследования заболеваний в здравоохранении. Характеристики генных болезней. Критерии разных типов наследования. Медицина, русский язык.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Недостаточность 21-гидроксилазы приводит к снижению содержания в крови альдостерона и кортизола. Снижение концентрации кортизола но принципу обратной связи стимулирует выработку адренокортикотропного гормона. Высокий уровень гормона усиливает выработку андрогенов и приводит к гиперплазии тех зон коры надпочечников, в которых синтез гормонов не нарушен. В зависимости от степени недостаточности 21 -гидроксилазы различают две клинические формы заболевания.
При вирилизирующей форме избыточная продукция андрогенов во внутриутробном периоде у новорожденных девочек приводит к различной степени маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с фор- жированием предстательной железы, мошонки, пенисообразного клитора. У мальчиков отмечается раннее половое развитие и низкий рост. Отмечается гиперпигментация гениталий, кожи вокруг сосков, кожных складок. Костный возраст опережает паспортный. Характерен низкий рост, обусловленный ранним закрытием зон роста. При сольтеряющей форме, обусловленной полным дефицитом фермента, на первый план выступают рвота, тахикардия, признаки дегидратации, гипонатриемия, гиперкалиемия. При гормональном исследовании выявляют: высокую концентрацию 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, адренокортико- тропного гормона, снижение концентрации кортизола, альдостерона в крови, увеличение содержания 17-кетостероидов в моче.
Диагноз основан на результатах гормонального обследования и данных молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз проводится с другими формами недостаточности коры надпочечников. Лечение проводится посредством гормонозаместительной терапии. Профилактика возможна путем массового скрининга новорожденных, выявления гетерозигот в пораженных семьях с помощью нагрузочных тестов, пренатальной диагностики.
Муковисцидоз (кистофиброз) (Козлова С.И. И др., 1996; Scri- ver C.R. Et al., 1995). Частота заболевания колеблется от 1:1700 до 1:3000 новорожденных. Причиной возникновения заболевания являются мутации в гене транспортного белка хлоридного канала в эпителиальных клетках экзокринных желез (респираторного и желудочно-кишечного трактов, потовых, поджелудочной желез и др.) (ген картирован на 7q31).
Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Недостаточность транспортного белка хлоридного канала приводит к нарушению электролитного обмена в клетках легких, кишечника, потовых, поджелудочной, слюнных железах, изменению состава и свойств секретируемых жидкостей.
Существует несколько клинических форм заболевания: кишечная форма, легочная форма, легочно-кишечная форма и мекониаль- ный илеус у новорожденных. Мекониальный илеус (неспособность продвижения мекония по кишечнику) встречается у 5-10% новорожденных с муковисцидозом.
Моногенные Болезни Реферат
Основные клинические проявления: рвота желчью, большой выступающий живот, боль в животе, перфорация кишечника. В тяжелых случаях — перитонит, приводящий к летальному исходу. Легочная форма заболевания проявляется на первом году жизни. Отмечаются кашель, сопровождающийся отделением вязкой гнойной мокроты, дыхательная недостаточность, стридор, бронхиты с выраженным бронхоспазмом, пневмонии.
Типичным признаком заболевания является пневмосклероз с бронхо- эктазами. С возрастом заболевание неуклонно прогрессирует. При кишечной форме на первый план выступают признаки кишечной мальабсорбции в форме стеатореи и гнилостного характера стула.
Для диагностики заболевания проводят определение концентрации хлоридов пота (50-180 ммоль/л, при норме менее 40 ммоль/л) и молекулярно-генетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с целиакией, другими бронхолегочными заболеваниями. Лечение симптоматическое: антибиотико-, ферменто-, витами- но-, кинези-, диетотерапия, муколитическая и бронхолитическая терапия. Профилактика возможна путем скрининга новорожденных на муковисцидоз, пренатальной диагностики с помощью молекулярно-генетического анализа. Несовершенный остеогенез (Козлова С.И.
И др., 1996; Ромеро Р. И др., 1994; Лазюк Г.И., 1991). Несовершенный остеогенез — это гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующиеся повышенной ломкостью костей. Суммарная частота составляет 1:20 000.
Типы наследования: аутосомно-доминантный (I и IV типы) и аутосомно-рецессивный (II и III типы). Заболевание обусловлено мутациями структурных генов COL1A1 и COL1A2 а-цепей коллагенов (гены картированы для а, (I) цени — на 17q21-q22, для а2 (I) картирован на 7q21-q22). Мутации в генах а-цепей коллагена первого типа приводят к нарушению его свойств и структуры тканей, содержащих этот коллаген. Основными клиническими признаками заболевания являются переломы длинных трубчатых костей, реже ребер и ключиц, голубые склеры, снижение слуха. Описаны переломы фаланг пальцев и других костей.
Для несовершенного остеогенеза характерны опалесцирующие («янтарные») зубы, гипермобильность суставов, пролапс митрального клапана, деформация грудной клетки, кифосколиоз, остеопороз, грыжи. Наличие у больного переломов костей, возникших внутриутробно, а также переломов костей при рождении, особенно в сочетании с голубыми склерами, позволяет заподозрить несовершенный остеогенез. Снижение слуха редко развивается ранее 10-летнего возраста. Пенетрантность заболевания неполная.
Пораженные индивиды могут иметь только один из основных клинических признаков заболевания. В данном случае только тщательно проведенный клиникогенеалогический анализ помогает поставить правильный диагноз. Диагноз основан на совокупности клинической картины и клинико-генеалогического анализа. Дифференциальный диагноз проводится с другими скелетными дисплазиями, сопровождающимися деминерализацией костей. Ахондроплазия (Козлова С.И. И др., 1996; Лазюк Г.И., 1991).
Ахондроплазия — наследственное заболевание костной системы, характеризующееся ризомелической формой карликовости. Частота заболевания 1:100 000 новорожденных. Тип наследования: аутосомно-доминантный. Более чем 70% случаев представлено свежими мутациями.
Заболевание обусловлено точечными мутациями в гене коллагена COL2A1 (ген картирован на 12ql3-ql4). Ведущими клиническими признаками заболевания являются диспропорциональная карликовость, укорочение проксимальных отделов конечностей, макроцефалия, запавшая переносица, выраженный поясничный лордоз, изменения костей таза, изменения позвоночника (сужение расстояния между корнями дужек поясничных позвонков, нарастающих в каудальном направлении).
Характерны широкие кисти, пальцы в виде трезубца, изодактилия. Средний рост при рождении составляет 47 см, а средний рост для взрослых составляет 130 см для мужчин и 123 см для женщин.
Дети, как правило, отстают в моторном развитии, интеллект нормальный. Встречаются гидроцефалия, описаны частые отиты. Диагноз ставится на основании характерной клинической картины. Дифференциальный диагноз проводится с различными типами ахондрогенеза. Синдром Холта—Орама (синдром руки-сердца) (Козлова СИ. И др., 1996). Тип наследования: аутосомно-доминантный.
Основными клиническими симптомами являются ВПР верхних конечностей (чаще поражается левая рука): гипоплазия, отсутствие, удвоение, дигитализация I пальца кисти, трехфаланговый I палец. Характерны изменения других пальцев (клинодактилии, синдактилии), гипоплазии лучевой, локтевой, плечевой костей.
0писаны аномалии ключиц, лопаток, различные деформации грудной клетки, кифоз, сколиоз. В 85% случаев выявляют пороки сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток, коарктация аорты. В остальных случаях при отсутствии структурного дефекта выявляют аномалии ЭКГ.
Диагноз ставится на основании специфической клинической картины. Дифференциальный диагноз проводится с синдромом панцитопении Фанкони, тромбоцитопении с отсутствием лучевой кости, дефектами лучевой кости, VACTERL-ассоциацией, другими типами синдромов рука-сердце. Наиболее часто встречающимися моногенными заболеваниями из группы факоматозов являются нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) и туберозный склероз. Клиническими симптомами, характерными для этой группы заболеваний, являются пигментные или дегшгментные пятна и склонность к образованию опухолей. Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) (Коз лова С.И. И др., 1996; Пузырев B.1I.
И др., 1997). Нейрофиброматоз I типа является самым частым наследственным заболеванием из группы факоматозов, характеризующимся предрасположенностью к возникновению опухолей периневрия. Встречается с частотой 1:4000 новорожденных.
Тип наследования: аутосомно-доминантный. Ген нейрофиброматоза I типа (НФ I) расположен на длинном плече 17-й хромосомы (17 ql 1.2). Описано более 100 типов мутаций.
Наиболее частым признаком НФ I являются множественные светло-коричневые пятна типа «кофе с молоком». У 60% больных отдельные гиперпигментные пятна являются врожденными. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа.
Моногенные Заболевания Реферат
У детей в допубертатный период должно выявляться не менее 5 пятен с диаметром более 5 мм. Нейрофибромы являются диагностически важным признаком НФ I и могут появляться лишь в позднем детском возрасте или в юности. Опухолевые образования можно обнаружить по ходу нервных стволов, они не связаны с окружающими тканями, плотные на ощупь, 1-2 см в диаметре, безболезненные при пальпации. Другие диагностические признаки включают: пигментные пятна типа «веснушек» в кожных складках, узелки Лиша на радужной оболочке глаз, глиомы зрительного нерва, специфические костные дисплазии. Клинические проявления зависят от возраста больного, и поэтому для подтверждения диагноза часто необходимо наблюдать пациента на протяжении нескольких лет.
Как правило, на первом году жизни у больных отмечаются только гиперпигментные пятна. Наличие у ребенка пораженного родственника первой степени родства позволяет поставить точный диагноз НФ I уже в этом возрасте. Течение заболевания прогрессирующее.
Наиболее опасными проявлениями болезни Реклингхаузена являются опухоли, иногда из-за их злокачественности, иногда из-за места их расположения (черепно-мозговые нервы, малый таз, ЖКТ). Диагноз основан на совокупности клинических признаков, данных магнитно-резонансной томографии и молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз проводится с другими заболеваниями из группы факоматозов. Туберозный склероз. Частота туберозного склероза (ТС) по данным разных авторов колеблется от 1:6000 до 1:30 000. Морфологической основой заболевания является разрастание глиозных элементов мозга в виде узелков или бугорков различной величины. Одним из первых и наиболее частых (90% случаев) кожных проявлений ТС являются депигментные пятна.
С возрастом отмечается тенденция к их увеличению. С младенчества могут выявляться белые пряди волос. Более чем в 80% случаев отмечается судорожный синдром. Судороги при ТС часто начинаются на первом году жизни. По характеру возможны следующие варианты судорожных пароксизмов: инфантильные спазмы, парциальные моторные и генерализованные тонико-клонические приступы. Судорожные пароксизмы нередко являются резистентными к противосудорожной терапии. На первом году жизни у больного можно выявить опухоль сердца — рабдомиому, локализующуюся чаще всего в межжелудочковой перегородке и состоящую из нескольких узлов.
Рабдомиомы появляются в пренатальном периоде, достигают максимальных величин к моменту рождения, а затем регрессируют в размере и, как правило, исчезают бесследно. Наиболее типичными поражениями головного мозга при ТС являются корковые туберсы, которые кальцифицируются более чем в 50% случаев.
В более старшем возрасте выявляются ангиофибромы лица, околоногтевые фибромы, ангиомиолипомы, поликистоз почек. Диагноз основан на данных клинической картины, данных компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями из группы факоматозов.